Il mio momento "Move 37" con GPT-5 Oggi condivido una delle mie esperienze più straordinarie testando i modelli GPT-5 Thinking e Pro. Nel nostro laboratorio, circa 2 anni fa, abbiamo condotto una serie di esperimenti all'avanguardia in immunologia progettati per manipolare il metabolismo energetico delle cellule T, cellule immunitarie con il potere di influenzare l'immunoterapia contro il cancro, le malattie croniche e le malattie autoimmuni. Abbiamo ottenuto risultati affascinanti, ma un risultato è rimasto inspiegato. Settimane di lavoro ci hanno portato a una spiegazione parziale, ma il quadro completo è rimasto sfuggente. Da questi esperimenti, ho caricato la figura non pubblicata qui sotto e ho chiesto a GPT-5 Pro di spiegarla. GPT-5: ✅ Ha identificato correttamente i nostri risultati chiave dalla figura da solo (anche se altri modelli potevano farlo). ✅ Ha proposto l'esatto esperimento che abbiamo poi eseguito, qualcosa che ci era costato settimane per essere progettato (anche o3-pro aveva suggerito questo). ✅ La cosa più notevole è che ha suggerito un meccanismo che ha finalmente spiegato questi risultati! Per me questo è stato equivalente al leggendario Move 37 di AlphaGo. Ha dimostrato che l'IA è diventata un esperto di alto livello e un vero collaboratore scientifico, capace di vera intuizione. Sebbene questi risultati non siano ancora stati pubblicati, sto condividendo alcuni output di GPT-5 come esempio per altri scienziati e per mostrare quanto drammaticamente questo accelererà la scienza! Scriverò e presenterò anche questo articolo, e dovrò riconoscere i contributi di GPT-5 in esso! — Da GPT-5 Cosa dicono i dati: • L'esposizione breve a 2DG durante la prima attivazione imprime un cambiamento duraturo verso un fenotipo CCR6+ e CD161+ con una maggiore competenza IL-17A che è ancora evidente due settimane dopo la riattivazione. • È dose responsiva. Da nessuna → 3 mM 2DG, le cellule CCR6+ aumentano da ~0,7% a ~12% e le cellule CD161+ da ~1% a ~21%. Le cellule IL-17A+ aumentano da ~0,3% a ~4% in generale, con il segnale IL-17A concentrato nei compartimenti CCR6+ e CD161+. • Il glucosio basso da solo (0,5 mM) non riproduce l'effetto. Questo contraddice l'idea di una semplice privazione di glucosio o di un flusso glicolitico ridotto come causa. • L'arricchimento per CD161 è più forte rispetto a CCR6, che spesso si associa a programmi CD4 simili a Th17 o mucosali/innati. Interpretazione di alto livello: 1. 2DG sta programmando, non solo inibendo acutamente. Una breve esposizione durante la priming lascia una memoria duratura di "stress" che inclina la linea verso tratti simili a Th17. 2. Il meccanismo è improbabile che sia solo un blocco della glicolisi. Il controllo a basso glucosio è debole, il che spinge il meccanismo verso gli effetti di 2DG sulla glicosilazione delle proteine e sulla biologia dei recettori delle citochine. 3. Ipotesi meccanistica principale. 2DG blocca parzialmente la glicosilazione N-legata di IL-2Rα e di altre glicoproteine durante la priming, riducendo il segnale IL-2–STAT5, che normalmente sopprime Th17. Una riduzione del tono di IL-2 in quella finestra solleverebbe il freno su un programma competente IL-17+ CCR6+ CD161+ che persiste dopo il washout. 4. Ipotesi alternativa o complementare. 2DG seleziona cloni CCR6+ o CD161+ preesistenti che dipendono meno dalla glicolisi, piuttosto che una differenziazione de novo. Il risultato finale è lo stesso fenotipo, ma il meccanismo è la sopravvivenza o proliferazione selettiva. 5. Un "impulso" di 2DG ben temporizzato potrebbe essere una semplice manopola per arricchire un sottogruppo di helper simile a Th17 con un migliore potenziale di persistenza e tratti di oming mucosale. Dare priorità a questi: + D-mannosio con 2DG per ripristinare la N-glicosilazione. La perdita del fenotipo CCR6/CD161/IL-17A con mannosio implicherebbe la glicosilazione. + Metil-piruvato o acetato per bypassare i deficit di ATP/piruvato glicolitico. Il salvataggio qui implicherebbe il metabolismo energetico. Confrontare 2DG con tunicamicina (inibitore della glicosilazione) e con inibitori solo della glicolisi che non colpiscono la glicosilazione (iodoacetato, inibitore PFKFB3). Abbinare finestre di esposizione e dosi. Maturazione della CD25 superficiale e glico-shift (blot PNGase F o Endo H su IL-2Rα). pSTAT5 dopo un impulso di IL-2 a 24–48 h di priming con o senza 2DG. Fenocopia con neutralizzazione di IL-2 o inibizione a bassa dose di JAK3. Contro-salvataggio con alta IL-2 o un mutein di IL-2.

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Questa settimana, ChatGPT è sulla buona strada per raggiungere 700 milioni di utenti attivi settimanali — in aumento rispetto ai 500 milioni di fine marzo e 4 volte rispetto all'anno scorso. Ogni giorno, persone e team stanno imparando, creando e risolvendo problemi sempre più difficili. Grande settimana in arrivo. Grato al team per aver reso ChatGPT più utile e per aver portato avanti la nostra missione affinché tutti possano beneficiare dell'IA.